ما أهمية التوقيت؟
من الطبيعي أن تكون الإجابة هي لتنظيم المهام. فالجميع لديه العديد من المهام اليومية المطالب بتأديتها في أوقاتها المحددة ومن الطبيعي أيضا أن يكون للجميع نصيبا من السكون والراحة في أوقات أخرى. كذلك أجسادنا من الداخل، لها مهام متعددة تؤديها بشكل يومي وتلك المهام تُعرف بالإيقاع اليومي (Circadian Rhythm) حيث يزداد معدلها في أوقات وينخفض في أخرى. فيرتفع كلا من نبض القلب ودرجة الحرارة وهرمون الكورتيزول نهارا وينخفض معدلهم ليلا. ويرتفع الميلاتونين ليلا وينخفض نهارا.
إذا كيف يتزامن الإيقاع اليومي الداخلي بالتوقيت الخارجي؟
كل خلية في أجسادنا تحتوي على ساعتها البيولوجية الخاصة بها. والتي تُعرف بالساعات البيولوجية الطرفية (Peripheral Circadian Clock) وتلك الساعات البيولوجية من مهامها أن تتزامن وتتطابق مع توقيتك الخارجي. فكيف يحدث ذلك؟ يوجد نوع اخر يعرف بالساعة البيولوجية المركزية: والتي تتكون من مجموعة من الخلايا العصبية في وسط المخ – تعرف بالنواة فوق التصالبية (SCN Supra Chiasmatic Nuclei) – وتقع بالتحديد فوق نقطة إلتقاء العصبين البصريين في قاع الجمجمة، حيث أن عمل هذه النواة يرتبط بالضوء الخارجي، الذي يعمل على خلق التزامن والترابط بين الساعة الداخلية و التوقيت الخارجي، من خلال تقلبات الضوء بين الليل والنهار. حيث يدخل الضوء عبر شبكية العين فيتحول إلى إشارات كهربائية تمر عبر قناة تسمى(Retinal Hypothalamic Tract) لتتحول مرة أخرى إلى إشارات كيميائية في منطقة الساعة المركزية، مما يسبب التزامن والترابط بين الساعة الداخلية والتوقيت الخارجي. وتلك النواة فوق التصالبية (SCN) تقوم بضبط جميع الساعات البيولوجية الطرفية على نفس توقيتها لذلك تعتبرهي مركز التحكم في جميع الساعات البيولوجية بداخل اجسامنا. وعندما يحل الظلام تحفز الساعة المركزية النوم عن طريق الإشارة لإطلاق هرمون الميلاتونين. وحتما الأمر ليس بتلك البساطة، وفيما هو قادم من أسطر سيتم توضيح هذا التزامن والترابط ولكن على المستوى الجزيئي (أي على مستوى الخلية).
ملاحظة: تلك الساعة البيولوجية, تتميز بكونها مستقلة بذاتها. وتستطيع تنظيم نفسها حتى ولو إنعزل الشخص عن الضوء لفترات طويلة (بحيث اصبح لا فرق بين الليل والنهار). ولها القدرة على التعديل من ذاتها بناء على عوامل محيطة مثل درجة الحرارة والنشاط العضلي والضوء.
ولتلخيص تلك النقطة يمكن تقسيم الساعة البيولوجية إلى نوعين رئيسيين:
1. الساعة البيولوجية المركزية والتي تقع في عقلك, التي تُعرف بالنواة فوق التصالبية (SCN) وتلك الساعة المركزية تتأثر بالضوء وبدرجة الحرارة وبالنشاط العضلي ومن ثم ترسل إشارات لتتحكم في النوع الثاني.
2. الساعات البيولوجية الطرفية (Peripheral Clocks): التي تتواجد في جميع أعضاء/خلايا جسدك. مثل خلايا القلب، الكبد، الكلى، الرئتين، البنكرياس والأمعاء…وغيرهم
على المستوى الجزيئي كيف تعمل ساعتك البيولوجية ؟
جميع خلايا جسدك تكون في صورة تأرجح وتذبذب طبيعي وبشكل يومي على مدار 24 ساعة, كيف؟ حيث يتم تجميع بعض البروتينات داخل الخلية وتفكيكها مرة أخرى، في دورة تستغرق حوالي 24 ساعة. وتم منح جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب مؤخرًا في عام 2017 لـ “اكتشاف الآليات الجزيئية التي تتحكم في إيقاع الساعة البيولوجية”.
وإليك ملخص العمل الذي حصل على جائزة نوبل والذي يوضح كيف يمكن توليد إيقاع 24 ساعة على المستوى الخلوية:
داخل الخلايا، هناك مجموعة من الجينات التي تتحكم في إيقاع الساعة البيولوجية. وعلى المستوى الجزيئي يمكن وصف آلية الساعة البيولوجية اليومية بحلقة تأرجح ترجمة النسخ (Translation/Transcription Oscillator TTO). اعلم ان الموضوع ربما يكون معقد وصعب، لكنه الآن فقط وبمجرد قرائتك للأسطر التالية بتمعن سيزول هذ الشعور رويدا.
أثناء الليل يتراكم أنواع محددة من البروتينات في سيتوبلازم الخلية والتي تتحلل مرة أخرى في النهار، وهكذا تتأرجح مستويات البروتينات على مدار 24 ساعة.
حيث يوجد في نواة كل خلية نوعين من البروتينات:
1. (Clock Protein)
2. (BMAL1 Protein)
وبالتأكيد يتواجد بجوار هذين البروتينين داخل النواة، الحمض النووي (DNA) الخاص بالخلية، لذا يتفاعل كلا منهما مع جزء محدد من الحمض النووي الذي يسمى ب (E-BOX) ،ونتيجة لهذا التفاعل يتم نسخ عدد من الجينات بداخل نواة الخلية, وهم:
1. جين الفترة (period gene)
2. جين (cryptochrome)
3. جين (ROR)
4. جين (Rev-erb Alpha)
وهذه الجينات بالتأكيد يتم ترجمتها (فك شفرتها) إلى بروتينات في سيتوبلازم الخلية عبر الريبوسومات (خارج النواة): فكل جين يتم ترجمته إلى بروتين، لينتج عن الأربعة جينات السابقة أربعة بروتينات:
وبمجرد أن يتراكم بروتين الفترة (period). في سيتوبلازم الخلية ويصل لأقصى مستوياته، يرتبط بالبروتين الاخر الذي يسمى (Cryptochrome) ومن ثَم ينتقلوا مرة أخرى من السيتوبلازم إلى داخل النواة ليقوموا بتثبيط كلاً من بروتين (BMAL1, CLOCK) الذين هم من الأساس آتيين منهما. ليتم تثبيط التفاعل مع الجزء المحدد من الحمض النووي (E-BOX) ليتم تثبيط نسخ الجينات ليتم تثبيط ترجمتها إلى بروتينات ، وكل هذا يحدث فقط، ليتم تخفيض إنتاج بروتين الفترة الذي قد طغى مستواه وارتفع لأقصى مستوياته في سيتوبلازم الخلية.
وبمجرد أن يتحلل بروتين الفترة المتواجد بكثرة في السيتوبلازم مع الوقت وتصبح مستوياته منخفضة، يتم إعادة تنشيط كلاً من بروتين (BMAL1, CLOCK) مرة أخرى لعدم مقدرة بروتين الفترة ذات التركيز الضعيف على تثبيطهم، ليتم التفاعل مرة أخرى مع ال (E-BOX) الخاص بالحمض النووي، وإعادة نسخ/ترجمة المزيد من جين/بروتين الفترة (Period)، ليرتفع مستواه في السيتوبلازم مرة أخرى وهذه الدورة تستغرق حوالي أربع وعشرين ساعة.
لذا، نستنتج من ذلك أن مستوى كلا من بروتين (BMAL1, CLOCK) وبروتينات اخرى مثل بروتين الفترة، في حالة من التذبذب والتأرجح داخل الخلية في دورة مدتها 24 ساعة ليلاً ونهاراُ.
فيومك الخارجي يحتوي دائمًا على أربع وعشرين ساعة. لكن ساعتك البيولوجية الداخلية (تتذكرها على هيئة، عملية تراكم البروتين وتحلله) لذلك ليست بالضرورة مدتها 24 ساعة بالضبط. فمثل ما قلنا أنه أثناء الليل يتراكم أنواع محددة من البروتينات في سيتوبلازم الخلية ويزداد مستوياتها وتتحلل وينخفض معدلها مرة أخرى أثناء النهار، وهكذا تتأرجح مستويات البروتينات على مدار 24 ساعة. لذلك على المستوى الجزيئي تم وصف آلية الساعة البيولوجية اليومية بحلقة تأرجح ترجمة النسخ (Translation/Transcription Oscillator TTO) اي عملية نسخ الجينات وترجمتها عبارة عن حلقة تتأرجح بين التثبيط والتنشيط، بين الليل والنهار.
فساعتك المركزية تشبه الساعة الذرية التي ترسل إشارة لمحاذاة جميع الساعات البيولوجية الطرفية، التي تستقبل هذه الإشارة حتى يكون لها نفس الوقت (المُنسِق) مثل ساعتك المركزية.
وتقع ساعتك المركزية (SCN) في عقلك. فوق نقطة التقاء العصبين البصريين في قاع الجمجمة، حيث تعبر أعصابك البصرية. لماذا؟ لأن تلك الأعصاب البصرية تقدم معلومات ضوئية مهمة حول الوقت من اليوم إلى SCN الخاص بك و التي ترسل إشارة لمحاذاة جميع الساعات البيولوجية الطرفية الموجودة في أنسجة جسدك.
ملاحظة: كلا من بروتين (CLOCK, BMAL1) يتم التحكم في مستوياتهم أيضا من خلال بروتين (ROR) الذي يحث من إنتاجهم وبروتين (Rev-erb Alpha) الذي يقوم بتثبيطهم. مما يزيد من تذبذب مستوياتهم بين إرتفاع وإنخفاض أيضا داخل الخلية في دورة مدتها 24 ساعة بين ليل ونهار. وهذه البروتينات تم ذكرها بالأعلى بالإضافة إلى بروتين الفترة.
الشكل1: توضيح آلية الساعة البيولوجية على المستوى الجزيئي (حلقة تأرجح ترجمة/النسخ)
فمثلما علمنا أن ساعتنا البيولوجية ليست عبارة عن 24 ساعة (ليل ونهار) بل هي عبارة عن عملية تراكم وتحلل في بروتينات محددة داخل الخلية. فهذه البروتينات الخاصة بالساعة البيولوجية لها مهام متعددة ومهمة داخل الخلية.
وظائف بروتينات الساعة البيولوجية
تتحكم الساعة البيولوجية من خلال بروتيناتها، في تنظيم العديد من الهرمونات والإنزيمات المختلفة التي تلعب دور هام في العديد من الظائف الحيوية داخل جسم الإنسان المتمثلة في عمليات الأيض داخل الخلية.
حيث تم ربط ضعف ايض الجلوكوز المتمثل في إنخفاض إفراز هرمون الإنسلوين/مقاومته، بوجود خلل في بروتينات الساعة البيولوجية. بمعنى أن وجود خلل في تلك العملية المتذبذبة الناتجة من تراكم وتحلل تلك البروتينات داخل الخلية يؤدي إلى خلل وظيفي في عمليات حيوية مهمة داخل الخلية تتمثل في تنشيط / تثبيط انزيم أو هرمون مثل الإنسولين أو مقاومته من قبل الخلية. مما يتسبب في خلل في أيض الجلوكوز وبالتالي تظهر بعض من الأمراض , المتعلقة بهذا الخلل، كمرض السكري.
وللتوضيح أكثر، فنشاط بروتين مثل (BMAL1) يتسبب في تثبيط انزيم (Pyruvate dehydrogenase kinase) مما يؤدي إلى تنشيط إنزيم (Pyruvate dehydrogenase complex) الذي يحول مركب البيروفات (Pyruvate) إلى أسيتيل-CoA في الميتوكوندريا, وبالتالي تزداد دورة كربس (TCA) وتلك نقطة محورية في عملية أيض الجلوكوز.
فكلا من (CLOCK, BMAL1 Protein) يشاركان في التحكم في العديد من العمليات الحيوية داخل الخلية، التي تتعلق حدوثها بمدى نشاط كلا من هذين البروتينين. لذا، فهناك انزيمات ووظائف حيوية يزداد معدلها نهارا في حالة نشاط تلك البروتينات واخرى تنخفض ليلا عند تثبيطهم ، والعكس صحيح.
وبالتالي فإن الخلل اليسير في جينات/بروتينات الساعة البيولوجية داخل الخلايا سيؤدي إلى خلل في مستويات كلا من بروتين (CLOCK, BMAL1) مما يتسبب في نتائج لا يحسن عواقبها, واضطراب العديد من الوظائف الحيوية داخل الجسم وتنتهي بأمراض متعددة منها ما هو مزمن مثل السكري وقد تصل إلى الإكتئاب والزهايمر والسرطان.
ومن الأمثلة على تلك الوظائف الحيوية التي يتحكم فيها مستويات كلا من بروتين (CLOCK, BMAL1) (عمليات ايض الجلوكوز، وإفراز الأنسولين من خلايا بيتا بالبنكرياس والتحكم في مستويات الخلايا البائية المناعية، وموت الخلايا المبرمج، وأيض الأحماض الأمينية داخل الأنسجة العضلية، وأكسدة الجلوكوز والأحماض الدهنية وتصنيعها داخل الأنسجة العضلية, والتحلل المائي للدهون الثلاثية, والتمثيل الغذائي للدهون، وامتصاصها في الأمعاء), والعديد من العمليات الحيوية الأخرى المهمة التي يتم تصنيفها بناءعلى العضو التي تتواجد فيه, فالخلايا التي تتواجد في القلب إن حدث خلل في بروتينات الساعة البيولوجية المتواجدة بها، تؤثر على النشاط الكهربائي لخلايا القلب. وهكذا.
وبما أن دورة الساعة البيولوجية داخل الخلايا، تنظم العديد من الوظائف الحيوية لأجسادنا. فقد يستغل بعض الأطباء كتابة الأدوية في أوقات محددة عن غيرها لأن تلك الأوقات قد تعزز من فاعلية وتأثير الدواء على الهدف بناء على إيقاع الساعة البيولوجية اليومي. ومن المهم الإعتناء الجيد بتنظيمها وعدم الإخلال بتناسقها وإتزانها، وإن لم نفعل، ستكون العاقبة وخيمة على المدى البعيد.
المصادر