تمت الموافقة على العلاج الرئيسي للاضطراب ثنائي القطب، وهو الليثيوم، منذ نصف قرن ولكنه لا يساعد جميع المرضى وله آثار جانبية كبيرة.
تم إحراز تقدم ضئيل في العثور على علاجات أفضل، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن العلماء لا يفهمون تمامًا كيف تنشأ الحالة، وكيف يحسن الليثيوم الأعراض عندما يعمل.
كشفت دراسة وراثية شملت آلاف الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب عن رؤية جديدة للأسس الجزيئية للحالة.
بقيادة علماء في مركز ستانلي لأبحاث الطب النفسي في معهد برود التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد
الذين تعاونوا مع زملائهم في جميع أنحاء العالم، تم تحديد الجين المسمى AKAP11 كعامل خطر قوي لكل من الاضطراب ثنائي القطب والفصام.
قد توفر النتائج أدلة على كيفية عمل الليثيوم، حيث من المعروف أن بروتين AKAP-11 يتفاعل مع المسار الجزيئي الذي تم تعديله بواسطة الدواء.
في حين تم اكتشاف العديد من المتغيرات الجينية الشائعة ذات التأثيرات الصغيرة،
فإن الجين AKAP11 هو أول جين تبين أن له تأثير كبير على مخاطر الاضطراب ثنائي القطب.
وقد أطلقت هذه النتيجة بالفعل بحثًا جديدًا في معهد برود لإجراء مزيد من الدراسة للاضطراب في الخلايا والحيوانات،
مع التركيز على الآليات الجزيئية التي يمكن أن تؤدي بدورها إلى تحديد المؤشرات الحيوية لمطابقة المرضى مع العلاجات وتطوير علاجات جديدة.
ظهرت الدراسة في مجلة Nature Genetics.
قال ستيفن هايمان، مدير مركز ستانلي لأبحاث الطب النفسي، وهو عضو أساسي في جامعة هارفارد:
“هذا العمل مثير لأنها المرة الأولى التي يكون لدينا فيها جين به طفرات كبيرة التأثير للاضطراب ثنائي القطب”.
“هذه خطوة مهمة نحو نوع البحث في آليات المرض التي، عبر تاريخ الطب، ضمنت علاجات ناجحة.”
الاضطراب ثنائي القطب هو اضطراب مزاجي حاد وراثي يؤثر على ما يقرب من 1 في المائة من السكان وغالبًا ما يبدأ في مرحلة البلوغ المبكرة.
يمكن أن يؤدي فهم الجذور البيولوجية للحالة بشكل أفضل إلى علاجات أكثر فاعلية يمكنها تحسين نوعية الحياة.
تعاون العلماء في مركز ستانلي مع زملائهم في جميع أنحاء العالم في اتحاد إكسوم ثنائي القطب
لتحديد الاختلافات النادرة في تسلسل الحمض النووي على أمل اكتشاف البروتينات التي لها تأثير كبير على مخاطر الإصابة بالأمراض.
على الرغم من أن الطفرات النادرة قد تحدث فقط في أقلية من المرضى،
فإن التأثير القوي على مخاطر المرض يعني أنه يمكنهم إلقاء الضوء على الآليات البيولوجية المشاركة في الحالة.
يمكن أن تؤدي هذه الأفكار يومًا ما إلى طرق جديدة لعلاج الاضطراب الذي يحسن الأعراض لدى كثير من الناس، حتى أولئك الذين ليس لديهم الطفرة النادرة.
بدأ الباحثون بمقارنة الإكسومات، أو جزء ترميز البروتين من الجينوم،
لما يقرب من 14000 شخص مصاب بالاضطراب ثنائي القطب بـ 14000 عنصر تحكم سليم.
كان الأشخاص المصابون بهذه الحالة أكثر عرضة لحمل المتغيرات الجينية التي تؤدي إلى بروتينات مختلة وظيفيًا ومختلة بشكل غير طبيعي.
كانت بعض هذه المتغيرات في جينات مرتبطة بالفعل بخطر الإصابة بالفصام، وهو مرض عقلي خطير آخر غالبًا ما يبدأ بعد المراهقة.
قام الفريق بعد ذلك بدمج نتائج دراسة واسعة النطاق أجراها اتحاد التحليل التلوي لتسلسل إكسوم الفصام (SCHEMA).
قاموا بدمج تسلسل exome لـ 24000 شخص مصاب بالفصام الذين شاركوا في دراسة SCHEMA
مع 14000 شخص يعانون من اضطراب ثنائي القطب،
ثم قارنوا تسلسل الجينوم في أولئك الذين يعانون من الحالات مع تلك الموجودة في الضوابط الصحية.
إقرأ أيضا:
كشف هذا التحليل عن متغيرات نادرة لاقتطاع البروتين في جين AKAP11 والتي تزيد من مخاطر المرض عدة مرات،
مما يجعلها أقوى عامل خطر وراثي تم اكتشافه للاضطراب ثنائي القطب حتى الآن.
قال كبير المؤلفين بنيامين نيل مدير علم الوراثة لمركز ستانلي والمدير المشارك لبرنامج الطب وعلم الوراثة السكانية في Broad:
“لا تساهم متغيرات AKAP11 كثيرًا في المخاطرة بين السكان ككل، ولكن القيمة الحقيقية هي ما تكشفه عن جذور المرض، ولهذا السبب نركز عليها حقًا”.
يتفاعل منتج البروتين الخاص بـ AKAP11 مع بروتين آخر يسمى GSK3B،
وهو هدف جزيئي من الليثيوم يمثل آلية محتملة للفعالية.
وبالتالي، فإن الاكتشاف يقدم أدلة مثيرة للاهتمام لتأثيرات الليثيوم في الجسم
والتي قد تسلط الضوء على عمل الليثيوم وتؤدي إلى تحديد أهداف علاجية أخرى.
لاستكشاف التأثيرات الجزيئية والسلوكية للمتغيرات الجينية AKAP11 التي تم الكشف عنها في الدراسة،
يعمل باحثو مركز ستانلي على إنشاء نماذج خلوية وحيوانية تحمل شكلاً متغيرًا من الجين.
تعمل المتغيرات المقطوعة بشكل فعال على تعطيل نسخة واحدة من الجين في الجينوم، مما قد يقلل وفرة بروتين AKAP-11 إلى النصف.
النماذج التي تحمل متغيرات جينية مثل هذه أسهل في الإنشاء في المختبر من تلك التي تحتوي على متغيرات أكثر شيوعًا
مرتبطة بالأمراض والتي تحدث في الأجزاء غير المشفرة من الجينوم والتي لها تأثيرات غير واضحة على وظيفة البروتين.
لأول مرة، سيتمكن العلماء من استخدام نماذج بحثية تحتوي على نفس المتغيرات التي وجد أنها تزيد بشكل واضح من المخاطر على البشر.
يستكشف الباحثون أيضًا ما إذا كان AKAP-11 أو أحد شركائه الجزيئي يمكن أن يعمل كمؤشر حيوي للحالة،
للمساعدة في التشخيص أو المساعدة في ضمان أن التجارب السريرية المستقبلية تشمل المرضى الذين من المرجح أن يستفيدوا من علاج معين.
يهدف الباحثون وزملاؤهم إلى الاستمرار في تجنيد المزيد من المرضى الذين يعانون من الاضطراب ثنائي القطب
لإجراء دراسات واسعة النطاق يمكن أن تكشف عن المزيد من عوامل الخطر الجينية.
قال هايمان: “من الناحية المثالية، نرغب في العثور على متغيرات المخاطر عبر الجينوم بأكمله، والتي ستمنحنا أفضل فرصة للتوصل إلى علاجات للجميع”.
“ونأمل أن نجد العديد من العوامل الوراثية، وسيستغرق الأمر الكثير من تسلسل exome، لكنه مثير للغاية “.