وجدت دراسة جديدة قام بها باحثون في معهد بيكاور للتعلم والذاكرة في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا أن البروتين CPG2 أقل وفرة بشكل كبير في أدمغة الأشخاص الذين يعانون من الاضطراب الثنائي القطب (BD) ويظهر كيف أن طفرات معينة في جين SYNE1 الذي يشفر البروتين تقوض التعبير ووظائفه في الخلايا العصبية.
ويُعرف الاضطراب ثنائي القطب باسم الاكتئاب الهوسي وهو عبارة عن حالة صحية عقلية تتسبب في تقلبات مزاجية مفرطة تتضمن الارتفاعات (الهوس أو الهوس الخفيف) والانخفاضات (الاكتئاب) العاطفية. و من الممكن أن تؤثر التقلبات المزاجية على النوم، والطاقة، والنشاط، والقدرة على اتخاذ القرارات، والسلوك والقدرة على التفكير بوضوح.
بقيادة “إيلي نديفي” ، أستاذة في قسم علم الأحياء والدماغ والعلوم المعرفية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وباحث ما بعد الدكتوراه السابق “مايت راثجي” ، تتجاوز الدراسة مجرد الإبلاغ عن الارتباطات بين الاختلافات الجينية والأمراض النفسية، وبدلاً من ذلك، يظهر تحليل وتجارب الفريق كيف أن مجموعة من الاختلافات الجينية في المرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب يمكن أن تؤدي إلى اختلال وظيفي فسيولوجي محدد لصلات الدوائر العصبية أو المشابك في الدماغ.
وقالت نديفي إن التفاصيل الآلية والخصوصية للنتائج توفر معلومات جديدة وربما مهمة لوضع استراتيجيات علاجية جديدة وتحسين التشخيص.
وأضافت: “إن ربط الطفرات الوراثية بزيادة خطر الإصابة باضطراب في الصحة العقلية بسب ضعف الخلايا الكامنة، أمر نادر”، وبالنسبة للاضطراب الثنائي القطب، قد يكون هذا هو الوحيد“.
لا يقترح الباحثون أن الاختلافات المرتبطة بـ CPG2 في SYNE1 هي “سبب” الاضطراب المزاجي ثنائي القطب، بل أنهم على الأرجح يساهمون بشكل كبير في القابلية للإصابة بالمرض، وتجدر الإشارة إلى أنهم وجدوا في بعض الأحيان أن مجموعات من المتغيرات ، بدلاً من الاختلافات الجينية المفردة ، كانت مطلوبة لظهور اختلال وظيفي كبير في النماذج المختبرية.
وكتب الباحثون : بياناتنا تناسب البنية الجينية للاضطراب الثنائي القطب ، والتي تنطوي على الأرجح على مجموعات من كل من البروتينات والتنظيمات، وقالو أن “المتغيرات المشفرة ، تشكل جزءًا مهمًا من اللغز الذي يحتوي على عوامل أخرى للحماية والخطر تؤثرعلى حساسية الـ BD”.
CPG2 في الدماغ ثنائي القطب
خلال سنوات من الدراسات الأساسية للمشابك، اكتشفت نديفي CPG2، وهو بروتين يُعرب عنه استجابة للنشاط العصبي، يساعد على تنظيم عدد المستقبلات للغلوتامات وهو ناقل عصبي،في نقاط الاشتباك العصبى.
تنظيم أرقام مستقبلات الغلوتامات هو آلية رئيسية لتعديل قوة الوصلات في دوائر الدماغ، وعندما حددت الدراسات الوراثية SYNE1 كجينات خطر خاصة بالاضطراب الثنائي القطب، استغل فريق Nedivi الفرصة لتسليط الضوء على الآليات الخلوية لهذا الاضطراب العصبي النفسي المدمر الذي تتجلى فيه نوبات متكررة من الهوس والاكتئاب.
بالنسبة للدراسة الجديدة، قاد Rathje الشحنة للتحقيق في كيفية اختلاف CPG2 بين الأشخاص المصابين بهذا المرض. وللقيام بذلك ، جمع عينات من أنسجة المخ بعد الوفاة من ستة بنوك للمخ، وشملت العينات النسيج من الأشخاص الذين تم تشخيصهم بالاضطراب الثنائي القطب، والأشخاص الذين لديهم اضطرابات نفسية عصبية مع أعراض مرضية مصاحبة مثل الاكتئاب أو انفصام الشخصية، والأشخاص الذين لم يكن لديهم أي من تلك الأمراض، ووجد أنCPG2 كان أقل بكثير في عينات من الأشخاص الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب، ولم تكن البروتينات المشبكية الرئيسية الأخرى أقل بشكل فريد لدى مرضى الاضطراب.
وكتب الباحثون “تُظهر النتائج التي توصّلنا إليها وجود علاقة محددة بين مستويات منخفضة من CPG2 وحدوث داء الاضطراب الثنائي القطب غير المتقاسم مع مرض انفصام الشخصية أو مرضى الاكتئاب”.
من هناك استخدموا تقنيات التسلسل العميق على عينات نفس الدماغ للبحث عن الاختلافات الجينية في مناطق SYNE1 لمرضى الـ BD مع انخفاض مستويات CPG2، ونظروا بالتحديد إلى تلك الموجودة في مناطق الجين التي يمكن أن تنظم التعبير عن CPG2 ومدى وفرتها.
وفي الوقت نفسه، قاموا أيضًا بتمشيط قواعد البيانات الجينومية لتحديد المتغيرات الجينية في مناطق الجين التي تحمل الرمز CPG2. هذه الطفرات يمكن أن تؤثر سلبًا على كيفية بناء البروتين ووظائفه.
دراسة الآثار
ثم أجرى الباحثون سلسلة من التجارب لاختبار النتائج الفسيولوجية لكل من المتغيرات التنظيمية والتشفير البروتينيالتي تم العثور عليها في مرضى الاضطراب الثنائي القطب.
لاختبار تأثيرات المتغيرات غير المشفرة على تعبير CPG2، قاموا باستنساخ مناطق المروج CPG2 من جين SYNE1 البشري وربطهم بـ “مراسل” يقيس مدى فعاليتهم في توجيه تعبير البروتين في الخلايا العصبية المستزرعة. ثم قاموا بعد ذلك بمقارنة هذه المناطق بالمناطق نفسها المستنسخة من مرضى الاضطراب الثنائي القطب التي تحتوي على أنواع مختلفة منفردة أو مجتمعة، بعضها لم يؤثر على قدرة العصبونات على التعبير عن CPG2 ولكن البعض منها فعل ذلك بعمق، وفي حالتين، وُجد أن أزواج من المتغيرات، خفضت أيضا تعبير CPG2.
وفي السابق، أظهر مختبر Nedivi أن CPG2 البشري يمكن استخدامه لتحل محل CPG2 في الخلايا العصبية المستزرعة لدى الفئران، وأنه يعمل بنفس الطريقة لتنظيم مستويات مستقبلات الغلوتامات، وباستخدام هذا الاختبار، قاموا باختبار أي من متغيرات التشفير قد يسبب مشاكل في الوظيفة الخلوية لـ CPG2، ووجدوا جينات محددة إما أن تقلل من قدرة CPG2 على تحديد مكانها في “العمود الفقري” الذي يحتوي على نقاط الاشتباك العصبي الاستكشافية أو التي قللت من التدوير السليم لمستقبلات الغلوتامات داخل المشابك.
وتظهر النتائج كيف أن الاختلافات الجينية المرتبطة بـالاضطراب الثنائي القطب تعطل المستويات، ووظيفة حاسمة من البروتين لنشاط متشابك، وبالتالي صحة الاتصالات العصبية، ويخطط مختبر Nedivi لمزيد من الدراسات، بما في ذلك تقييم الآثار السلوكية لصيغ الاختلاف في حيوانات المختبر، وإلقاء نظرة أعمق على كيفية تأثيرالمتغيرات على الدراجات مستقبلات الغلوتامات وما إذا كانت هناك طرق لإصلاحه. وأخيراً، قالت إنها تريد الاستمرار في فحص العينات البشرية للحصول على رؤية أكثر شمولاً عن كيفية ارتباط مجموعات محددة من المتغيرات التي تؤثر على CPG2 بمخاطر الإصابة بالمرض.