أظهرت دراسة جديدة أن الطفرات المرتبطة بالتوحد في جين CUL3 قد تغير بنية الدماغ عن طريق تعطيل “الهياكل العظمية” للخلايا العصبية.
تحتوي هذه الخلايا العصبية، مثلها مثل جميع الخلايا، على خيوط طويلة من البروتين تساعدها في الحفاظ على شكلها.
هذه الخيوط، التي تسمى مجتمعة الهيكل الخلوي، تساعد أيضا في نقل المواد داخل الخلايا وتمكين الخلايا النامية من الهجرة عبر الدماغ.
أظهر العمل الجديد أن الفئران التي تمت هندستها للحصول على طفرة CUL3 التي تشبه تلك التي شوهدت في شخص مصاب بالتوحد
تظهر تعبيرًا غير نمطي لمجموعة متنوعة من بروتينات الهيكل الخلوي.
تعرض هذه الفئران بعض السلوكيات الاجتماعية الشبيهة بالتوحد – على سبيل المثال، على عكس الفئران البرية، فإنها لا تعرض أي تفضيل لفأر جديد على الفأر المألوف.
بالإضافة إلى ذلك، تكون المناطق القشرية المختلفة في الفئران CUL3 أصغر منها في الفئران من النوع البري، وتكون قشورها، بشكل عام، أرق.
تقول المحققة الرئيسية ليليا إياكوشيفا، أستاذة الطب النفسي في جامعة كاليفورنيا، سان دييغو:
“قد تكون الاختلافات الدماغية والسلوكية التي لوحظت في هذه الفئران مرتبطة بتشوهات الهيكل الخلوي”.
تقول Iakoucheva إن الطفرات في CUL3 يمكن أن تؤدي إلى تغييرات في الهيكل الخلوي عبر RhoA، وهو إنزيم مرتبط بالتوحد.
يقوم RhoA بتنفيذ بعض آثار الطفرات في KCTD13، وهو جين مرتبط بالتوحد يعمل مع CUL3، وفقًا لعمل سابق قام به فريقها.
يقول Froylan Calderón de Anda، رئيس مجموعة البحث في مركز البيولوجيا العصبية الجزيئية في هامبورغ في ألمانيا، والذي لم يشارك في العمل:
“تمثل الدراسة الجديدة خطوة مهمة إلى الأمام في فهم العلاقة بين إنزيمات Rho والتوحد”.
يساعد البروتين المشفر بواسطة CUL3 في تمييز البروتينات الأخرى – بما في ذلك RhoA – للتدمير.
لذا قامت إياكوشيفا وفريقها بقياس كيفية تأثير طفرة CUL3 على مستويات الحمض النووي الريبي والبروتين في الدماغ.
لقد وجدوا تغيرات في الجينات والبروتينات المرتبطة بمجموعة من الوظائف الخلوية – ولكن ظهر نمط ثابت:
“كل شيء نظرنا إليه تقريبًا يشير بقوة إلى وجود عجز في الهيكل الخلوي”، كما تقول ياكوشيفا.
أظهرت الفئران CUL3 زيادة ثابتة في مستويات بروتينات الخيوط الوسيطة، أحد المكونات الرئيسية للهيكل الخلوي.3
ولكنها أظهرت انخفاض في بروتينات الأكتين والأنابيب الدقيقة، المكونين الآخرين.
كان لدى الخلايا العصبية المستزرعة من فئران CUL3 كمية أقل من الأكتين تم تجميعها في هياكل هيكل خلوي مقارنة بالخلايا العصبية من الفئران البرية.
تحتوي الخلايا العصبية CUL3 أيضًا على تشعبات قصيرة بشكل غير عادي، وهي فروع الخلايا العصبية التي تستقبل الإشارات.
يقول الباحثون إن التشعبات القصيرة يمكن أن تعكس عيوبًا في الهيكل الخلوي،
وقد تضعف قدرة الخلايا على تكوين نقاط الاشتباك العصبي مع الخلايا العصبية الأخرى.
تمشيا مع هذه الفكرة، أظهرت الخلايا العصبية نشاطًا تلقائيًا أقل بكثير من نظيراتها من النوع البري.
إن معالجة الخلايا العصبية CUL3 بمادة تمنع إنزيم RhoA مكنت التشعبات من النمو إلى الطول الطبيعي.
نظرًا لأن التشعبات القصيرة يبدو أنها تغير أنماط نشاط الخلايا العصبية، فقد تفسر جزئيًا كيف تسبب طفرة CUL3 اختلافات سلوكية.
لكن إياكوشيفا وزملاؤها وجدوا أيضًا مساهمين محتملين إضافيين.
لقد وثقوا مجموعة من الاختلافات بين CUL3 والفئران البرية، مثل زيادة موت الخلايا وتغير نمو الخلايا العصبية وقشرة أرق.
تقول Iakoucheva إنه من غير المحتمل أن يكون الهيكل الخلوي قادرًا على تفسير جميع الاختلافات بين الفئران CUL3 والفئران البرية.
“ربما يكون وجهًا واحدًا فقط للعملة.”
مقالات شبيهة:
هرمون “فاسوبريسين” يمكن أن يعالج مرض التوحد
هل يمكن علاج التوحد بالبكتيريا النافعة “كبسولات بروبيوتيك”
لدى Iakoucheva وفريقها بعض النظريات.
يلعب الهيكل الخلوي دورًا مهمًا في هجرة الخلايا العصبية، وهي العملية التي تنتقل بها الخلايا العصبية الجديدة إلى مواقعها الدائمة في الدماغ.
قد تعيق العيوب في الهجرة الخلايا العصبية من الوصول إلى القشرة، وهو ما قد يفسر سبب امتلاك فئران CUL3 لقشرة أرق من نظيراتها من النوع البري، كما تقول Iakoucheva.
يدعم العمل غير المنشور من قبل فريق مختلف هذه الفكرة ويصف عددًا من حالات العجز في الترحيل في مجموعة مختلفة من الفئران CUL3.
على سبيل المثال، تحتوي هذه الحيوانات على مستويات غير نمطية من بروتينات الهيكل الخلوي وتشوهات الأكتين مثل تلك التي وجدها فريق Iakoucheva.
ولكن على عكس فئران إياكوشيفا، فإن البروتينات المرتبطة بالأكتين في هذه الفئران تخضع للتنظيم.
قد يكون هناك تفسير بسيط للتناقضات بين الدراسات، كما يقول لين مي، أستاذ الأمراض العصبية في جامعة كيس ويسترن ريزيرف في كليفلاند بولاية أوهايو، الذي قاد العمل الذي تم تضمينه في EIF4GI.
تم تصميم نموذج ياكوشيفا، الذي يسميه “الجميل”، لتقليد الطفرة البشرية.
من ناحية أخرى، تفتقر فئران Mei إلى CUL3 بالكامل في الخلايا العصبية والخلايا النجمية.
وهو يقول: “لا أعتقد أن هناك أي صراع”.
“النظرية التي قدمها [فريق Iakoucheva] تعطينا في الواقع تلميحًا حول المجالات التي يجب أن نركز عليها.”
وتجدر الإشارة إلى أن اليوم العالمي للتوعية بالتوحد هو ثمرة لإقتراح قدمته صاحبة السمو الشيخة موزا بنت ناصر، رئيس مجلس إدارة مؤسسة قطر، إلى الأمم المتحدة في عام 2007.
ووافقت عليه الجمعية العامة بالإجماع، وتم الاحتفاء بهذا اليوم للمرة الأولى في 2 أبريل 2008.
المصدر: https://www.spectrumnews.org/news/neuron-skeleton-may-explain-impact-of-autism-linked-gene-mutation/